数据和行动才是应对一切不确定性的最好方式。
文｜《中国企业家》记者谭丽平
编辑｜米娜
头图来源｜受访者
在新冠疫苗中首次获得大规模商业化成功之后，mRNA的未来在哪里？对此，艾博生物创始人英博的回答是：mRNA技术拥有无限潜力，而一切只是刚刚开始。
今年6月，接受《中国企业家》专访时，英博透露，“mRNA肿瘤疫苗和新型的抗肿瘤药物会是下一阶段公司重点关注的领域，期待在今年下半年至明年，会有多个产品进入临床阶段。”而根据艾博生物官网，传染病防治、肿瘤免疫、肿瘤疫苗和多用于罕见病的蛋白替换疗法，是目前其专注的四大领域。
就在6月16日，艾博生物在肿瘤治疗领域的探索有了新进展，其在研药物ABO2011注射液的新药临床试验申请获得国家药品监督管理局批准，拟用于系统化标准治疗后进展或转移的晚期实体瘤。这是艾博生物继传染病管线新冠mRNA疫苗ARCoV后，在国内第二款进入临床阶段的mRNA药物产品，也是首个进入临床阶段的肿瘤治疗类药物，这意味着在新冠项目开发中获得的经验和mRNA技术平台能力在初步验证后得以延伸。
作为新冠疫苗中“异军突起”般的存在，mRNA技术在更广泛疾病治疗的应用被寄予希望。诺贝尔化学奖得主杰马里·莱恩认为，mRNA技术不仅限于对疫苗的贡献，更重要的是，它开创了一个用于更广泛疾病治疗的“mRNA时代”。比尔·盖茨、埃隆·马斯克等也都曾表达对mRNA技术潜力和药物研发前景的看好。
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一众大型跨国制药和新兴生物制药公司对此感到兴奋不已，纷纷投入到不同mRNA技术和药物开发工作中。而在本土生物制药公司中，艾博生物及其创始人英博，是一张绕不过去的名片。
2019年初，在多家美国知名生物医药公司工作中积累了丰富的mRNA药物研发经验后，英博回国创办了艾博生物。仅4年时间，公司从1个人迅速发展至500多人的团队。
在国产mRNA“从０到１”的大事记中，有许多艾博生物的身影：建立起了具有自主知识产权的ｍRNA技术以及LNP递送平台；针对新冠的mRNA疫苗ARCoV，在疫情期间，成为首个获批开展临床试验的mRNA疫苗；2022年9月，ARCoV在印度尼西亚获批紧急使用授权，成为中国第一个在海外获得上市批准的mRNA疫苗。
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艾博生物还备受资本“宠爱”，仅2021年，就获得了共计超11亿美元的三轮融资，位居全球生物技术融资之首。投资队伍中不仅几乎囊括了国内创新药投资的一线阵容，还吸引了软银等国际投资人。
来源：视觉中国
但与投资界和公众层面的“高热度”相比，英博却表示，艾博生物其实“一直是一家低调的公司”。包括公司组建、管线进展、融资规模等，鲜少主动对外发声，更多的还是“focus在自身的研发工作上”。
对于目前外界行业降温的探讨，他认为猜测和评论都无意义，唯有“数据和行动才是应对一切不确定性的最好方式”。回想起刚回国创业时，国内mRNA市场“还是一片空白”，找人和找钱都异常困难，他觉得，“其实现在才是最好的时刻”。
“半年走完了原来几年要走的路”
业内习惯将mRNA称为“万能钥匙”，来表达这一技术的应用潜力。
英博对此更为详细的解释是：如果把人体比作一座城市，蛋白质就相当于城市的桥梁、房屋、道路和河流，是构成城市所有一切的基础——人体几乎所有的生理功能都是通过不同蛋白质表达支持实现的。mRNA的功能就是指导人体细胞表达特定蛋白质。基于这个原理，如果人们可以把编码mRNA递送至细胞内，通过mRNA的指令让细胞合成蛋白质，就有可能将人体变成一座自身的生物医药工厂，对抗各种疾病，有望为无法逾越的疾病挑战提供全新或更好的治疗选择。
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“从理论上讲，mRNA能够表达任何蛋白质，因此可以探索治疗几乎所有基于蛋白质的疾病。”英博说。
2006年，英博在复旦大学完成了本科和硕士研究生学习。相较于科学，当时的他更希望看到实验室的研究成果能够真正应用于实际，开发出服务于人的产品，于是他选择前往美国，在东北大学攻读药剂学。取得博士学位后，英博先后在美国几家开发mRNA药物的医疗初创公司从事核酸药物开发相关工作。也正是这些经历，让他对核酸类药物的开发沿革有了全面的认知。
英博介绍，如今已声名大噪的mRNA技术，其实经历了超过半个世纪的波折，很长一段时间内在整个行业备受质疑。近年来，随着包括在递送技术、制造工艺，mRNA设计、合成和修饰等多个关键技术的进步，mRNA药物产业也逐渐发展起来，尤其是在新冠疫情期间，其作为平台技术的优势及在传染病疫苗领域的应用得到了充分验证，真正推动了mRNA平台技术的迅猛发展。
不过，在他回国创业的2019年，国内mRNA领域几乎是“一片空白”。无论是找人还是找钱都非常困难，很长一段时间，公司维持在小团队规模的状态，“2019年一整年只招了7个人，2020年1月开年会时，团队一共才8个人”。
随着2020年新冠疫情在全球的蔓延，全球对新冠疫苗的需求极为迫切，也正是这个时候，mRNA技术走向台前。2020年3月，Moderna宣布的mRNA1273疫苗进入临床试验阶段，是美国第一个进入临床的新冠疫苗。两个月后，辉瑞与BioNTech联合宣布，共同开发的新冠疫苗启动人体测试。在此之前，2020年1月，艾博生物的新冠mRNA疫苗ARCoV的研发工作已经立项。
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与此同时，国内的创投圈也正在寻找可以对标Moderna的中国mRNA公司。一位投资人在接受《中国企业家》采访时说，虽然早在2018年、2019年他就开始关注mRNA，但新冠疫情一发生，大家都开始变得“有点疯狂”，几乎“半年走完了原来几年要走的路”。那位投资人回忆，自己当时也准备了充足的“子弹”，而寻找的目标也很简单：既然在同一个起跑线，那谁跑得快就投谁。
出乎许多人的意料，在这场较量中抢跑最快的，竟然是英博带领的这8个人的小团队。仅用了5个月的时间，2020年6月，艾博生物宣布ARCoＶ获批临床，成为中国首个获批IND的mRNA疫苗。
当年11月，艾博生物就获得1.5亿元人民币的A轮融资。
之后，艾博生物持续推动管线进展：2020年12月ARCoV正式启动II期临床试验，次年7月又启动国内III期临床试验，两个月后启动国际多中心III期临床试验，先后在全球入组超过2万名受试者。与此同时，其位于苏州桑田岛的mRNA疫苗生产基地也在筹备中，2021年11月艾博生物宣布获得江苏省首张mRNA疫苗生产许可证。
伴随管线进展推进的，还有公司在资本市场的多轮大额融资，2021年4月，艾博生物获得一笔６亿元人民币的B轮融资，８月完成超7亿美元的C轮融资，11月宣布了3亿美元C＋轮融资。
“任何人都可以在专业领域挑战我”
脸书早期投资者表示 2018是比特币决定性的一年:Elevation Partners联合创始人和脸书早期投资者Roger McNamee在接受CNBC的采访时表示，他认为2018年将是比特币的决定性的一年。他说，比特币可能完全是炒作，但是也有可能会经历打击后重新站起来并变的合法，尤其是如果2018年有足够的收益的话。比特币如果想赢得合法性，就必须坚持足够长的时间，并且使投资者们一直在因比特币而忙碌。另外，比特币对于投资者们来说还是新事物，需要一定时间才能知道比特币在未来的金融市场会扮演一个怎样的角色。McName认为，2018年比特币将会有很大的波动，投资者将更清楚长远来看比特币在金融市场会扮演怎样的一个角色。[2017/12/30]
不过，在英博看来，艾博生物成立至今获得资本市场，尤其是国际投资人的支持，底层逻辑还是在于对于mRNA技术未来潜力的看好以及对于艾博生物技术平台的认可。
如今，英博的工作主要还是在研发上。他坦言，就是“希望自己一直保持着踏踏实实干活的状态”。他欣赏的创业公司的企业文化是：坦诚，求实，平等，自我驱动。在公司内部，他也倡导开放、平等，“任何人都可以在专业领域挑战我，甚至把我比下去”。
他唯独格外重视的，就是每年到底有多少个产品在推进。他会以产品上市和未被满足的临床需求为目标，定期了解产品推进情况，“立项会上会问得很细，挑战很多”。
在英博看来，艾博生物的核心优势，就在于“底层技术上的不断创新”，并且这种创新必须以获得专利为验证标准。“艾博生物从创业开始的定位就是要成为一家全球化的公司，因此从开始就要在技术上有追求，专利上逼着自己去做原创。硬技术，才是中国企业未来在国际舞台上走得长远的核心基础。”
英博表示，艾博生物目前是全球范围极少数拥有自主知识产权mRNA技术平台和专利递送系统的mRNA药物研发机构，其开发能力覆盖从mRNA序列设计、制剂开发及大规模生产，以及临床开发至将新药推向市场的完整周期，“成功打通了从mRNA药物研发到生产全链条一体化”。
来源：视觉中国
其中，最核心的技术是mRNA药物的递送平台，关乎mRNA药物的递送效率问题，长期以来，也是mRNA药物研发的核心。中国疾病预防控制中心主任、中科院院士高福曾表示，“目前mRNA技术的核心专利仍然掌握在少数几家西方企业的手中，mRNA递送系统的关键物质脂质纳米颗粒十分缺乏，这一领域拥有想象空间。”
对此，英博表示，LNP递送技术具有很高的IP壁垒，艾博生物是全球范围极少数拥有自主知识产权LNP递送技术的mRNA药物研发公司，自主开发的LNP系统的脂质辅料中含有专利PH敏感脂类，具有优越的传递效率，可保证mRNA在人体内的低性和高表达。
比如，包括ARCoV在内基于此技术开发的新冠mRNA疫苗能够实现2~8摄氏度下运输和储存12个月，极大程度提升了先进疫苗产品在包括东南亚、非洲以及拉丁美洲地区的可及性。
此外，mRNA药物制造工艺同样存在很高的壁垒。其中包封工艺是大规模商业化生产的技术瓶颈。而艾博生物的制剂研发平台自主开发的动态精准混合技术，一步反应即可生成均一分布的纳米脂球并完成mRNA的包裹，包封率高于90%，确保了mRNA药物产品的质量稳定。
民生证券分析师周泽超在研报中指出，尿苷结构及LNP递送系统对mRNA药物整体稳定性起决定性作用，国际龙头针对上述技术专利进行重点布局，国内企业也在积极投入mRNA新技术研究及专利保护建设。
显然围绕mRNA领域发展的，还是一场关于技术和创新的硬仗。
前述受访的投资人认为，虽然相比于前两年的火热，当前的mRNA市场回归冷静，但mRNA技术已经在疫情中得到大规模验证，未来还有更多的未满足疾病需求可以通过mRNA技术药物研发解决，只需“给点时间”。他同时指出，接下来的适应症、工艺、稳定性和成本等问题，仍是国内企业乃至全行业面临的问题。他认为，mRNA领域，中国的头部企业，“只要扛得过去，仍然有春天”。
“正走在正确的路上”
随着mRNA在新冠疫苗中获得验证，对于更为广阔疾病领域的探索，正在不断加深。
根据Nature相关统计，截至2021年7月底，全球mRNA疫苗和药物在研管线共180条，虽大多数处于早期阶段，但其中新冠相关应用仅有22条，其余传染病、罕见病和肿瘤相关则多达158条，说明虽然新冠疫情推动了mRNA技术的研发，但其应用场景在持续拓宽，并不局限于新冠领域。
艾博生物在肿瘤领域的布局也很早就开始了，英博透露，“这一方面我们认为未来的前景更大，也可以说是真正可以通过mRNA颠覆性疗法来解决目前临床上依然无法解决的疾病挑战。”
目前传染病防治、肿瘤免疫与肿瘤疫苗以及多用于罕见病的蛋白替换疗法，是艾博生物未来关注的重点领域。
根据此前公开信息显示，目前在艾博生物布局的肿瘤产品管线中，最值得期待的是公司与广州呼研院共同开发，一款具有全球首创潜力的肺癌新抗原mRNA疫苗ABOR2013，于今年４月正式进入人体试验阶段。
肺癌是全球最常见的癌种之一，是我国发病率、致死率均居第一位的恶性肿瘤。近年来针对肺癌的免疫治疗策略非常多，比如PD-1抗体就是最常见的一种，不过类似的策略其实也只对一部分的患者有效，长期用药还会出现耐药的现象。
艾博生物的这款肺癌mRNA疫苗，针对引起肺癌的特异性基因突变点位，编码多种新生抗原的mRNA，并通过特定载体递送到体内，诱导T细胞直接对肿瘤细胞进行杀伤，同时还可以避免传统药物引起的耐药问题。临床前数据显示，产品可在小鼠中显著诱导抗原特异性T细胞，可杀伤因为基因突变产生的肿瘤细胞。
此外，在罕见病领域，艾博生物目前管线内有一款肝罕见病方向的蛋白替换类的mRNA药物产品正在早期研发阶段。
英博希望，未来能在中国mRNA领域占据一席之地。他想起创业时的初心很简单，就是“希望能将mRNA药物研发的关键技术建立起来，推动这项技术在国内的发展。让更多人了解mRNA，不只是了解它能做什么，更需要了解它的技术难点和挑战在哪里”。
虽然实践起来远比设想的困难，创业过程中，他每天都有焦虑，因为走的是一条几乎没有借鉴的路，但看到团队一直在技术上的突破，他又没那么焦虑了，反而更相信“正走在正确的路上”。
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