众所周知，痛觉具有复杂的调控机制。早在50多年前，科学家们就发现，电刺激脊髓上的一些脑区能够产生镇痛作用。蓝斑核和延髓吻侧腹内侧核分别通过在脊髓中释放去甲肾上腺素和血清素调控伤害感受的脊髓通路。此外，延髓尾侧腹外侧核被认为是参与疼痛调控的重要脑区。有研究表明伤害性刺激导致VLM表达c-Fos。但cVLM中参与疼痛的神经元群体的分子特征和相关神经通路，尚未可知。
美国NIH的MarkA.Hoon和国家心理健康研究所的MarioPenzo团队于2023年3月9日在NatureNeuroscience合作发表原著论文，揭示了cVLM中的儿茶酚胺能神经元通过cVLM–LC–SC通路，缓解伤害感受行为和炎症性疼痛导致的热刺激痛觉敏化，参与counter-stimulus导致的镇痛作用，且揭示了cVLM的镇痛需要去甲肾上腺素的参与。
签名银行Signature Bank美股盘前跌超99%:3月28日消息，行情显示，签名银行Signature Bank美股盘前跌超99%，将于周二开始在场外交易（OTC）。[2023/3/28 13:31:11]
儿茶酚胺能cVLM神经元被伤害刺激激活
研究人员首先再现了cVLM神经元在伤害感受刺激下表达c-Fos。单侧辣椒素或ATP足底注射均导致双侧cVLM显著表达c-Fos。免疫组化结果表明，大多数TH阳性cVLM神经元表达c-Fos，因此本研究主要聚焦于cVLMTH神经元。原位杂交结果进一步表明，TH主要与VGlut2、而非Vgat共标，说明cVLMTH主要为谷氨酸能神经元。
图1、脑干中的cVLMTH神经元被辣椒素激活
知情人士：Signature买家必须同意放弃银行所有加密业务:金色财经报道，知情人士透露，美国联邦存款保险公司（FDIC）的监管人员要求有意收购破产的硅谷银行和Signature Bank的金融机构在3月17日（周五）之前提交报价。目标是将硅谷银行和Signature Bank全部出售。如果不能整体出售，也可以考虑出售这两家银行的部分股权。
两位消息人士称，只有拥有现有银行牌照的竞标者才被允许在提交报价前研究银行的财务状况。据悉Signature Bank的买家必须同意放弃该银行的所有加密货币业务。当前美国联邦存款保险公司拒绝代表自己和硅谷银行置评，Signature Bank和负责此次拍卖的Piper Sandler亦均未立即回应置评请求。[2023/3/16 13:07:27]
为了进一步验证上述结果，研究人员对cVLMTH神经元进行了在体钙成像记录。结果显示，辣椒素注射、伤害性热刺激和机械刺激均显著升高了cVLMTH神经元钙信号。
Signature Bank 第一季度存款减少约 8.26 亿美元:3月3日消息，加密友好银行 Signature Bank 周四发布了 2023年第一季度中期财务更新。由于监管和市场因素该银行限制了其加密货币存款敞口，加密货币客户相关存款持续下降，其即期存款余额减少了约 8.26 亿美元。
到目前为止，第一季度与加密货币客户相关的存款下降了 15 亿美元。由于 Signature 继续减少其较大业务线的贷款余额，到目前为止，第一季度的即期贷款余额减少了 17.1亿美元。该银行重申，它不会进行交易、托管或借贷/提供以加密货币为抵押的贷款。[2023/3/3 12:40:19]
图2、cVLMTH神经元被伤害性刺激激活
激活cVLMTH神经元抑制伤害刺激反应
美国Signature Bank：将减少多达与加密货币有关的存款100亿美元:金色财经报道，美国Signature Bank表示，将把与加密货币挂钩的存款缩减80-100亿美元，这标志着这家银行将远离数字资产行业。
截至2022年9月，这家位于纽约的银行1030亿美元的总存款中，有近四分之一来自加密货币行业，FTX是该银行的客户之一，尽管该加密货币交易所在Signature的存款占该银行整体存款的不到0.1%，两者之间的关系还是导致Signature的股价在11月下跌了近20%。此外，Signature Bank还希望退出稳定币业务。（Coindesk）[2022/12/7 21:27:07]
上述结果表明了cVLMTH神经元与疼痛的相关性。研究结果进一步调查了cVLMTH神经元如何参与疼痛信号传递。利用化学遗传学激活cVLMTH神经元显著抑制了小鼠对热痛刺激的反应；利用化学遗传学抑制cVLMTH神经元或损毁cVLMTH神经元则显著增强了对热痛刺激的反应。
英国NatWest银行因欺诈问题限制客户向多家加密交易所转账的金额:6月29日消息，出于对投资和欺诈的担忧，英国Natwest银行限制了客户每天可以发送给加密货币交易所（包括币安）的金额。限制措施已于6月24日开始实施，针对的是一些加密交易所和数字资产公司，最大限制金额因平台而异，通常为数千英磅及以上。此前4月消息，英国NatWest银行将不接受从事加密交易的企业客户。（路透社）[2021/6/29 0:15:08]
图3、cVLMTH神经元有效地参与调控伤害感受行为
进一步，光遗传学实验得到了与上述相同的结果：光遗传学激活cVLMTH神经元显著抑制了对热痛刺激的反应。
图4、利用光遗传学刺激cVLMTH导致伤害感受行为的抑制
cVLMTH神经元的下游神经通路之一
是LC-SC
为了更深入理解cVLMTH神经元如何发挥镇痛作用，研究人员利用病示踪技术调查了cVLMTH神经元的下游通路。结果显示cVLMTH广泛投射到LC，并且当利用化学遗传学激活cVLMTH时，投射到SC的LC神经元显著表达c-Fos。类似地，当利用光遗传学激活投射到LC的cVLMTH时，LC神经元的钙信号显著升高。行为学实验表明，光遗传学激活投射到LC的cVLMTH时显著抑制了热痛刺激行为。
图5、参与伤害感受行为调控的cVLM下游神经通路：cVLM–LC–SC
以上结果表明cVLMTH神经元能够激活LC神经元，但两者是否形成单突触连接？对LC脑切片进行钙信号记录的结果表明，光遗传学激活投射到LC的cVLMTH时，LCTH神经元的钙信号显著升高，且腹侧LC的钙信号的升高显著高于背侧LC。逆行跨单突触病示踪结果进一步表明，cVLMTH神经元与LCTH神经元形成单突触连接。
图6、cVLMTH与LCTH形成单突触信号输入
cVLMTH神经元的镇痛作用
依赖于SC中的去甲肾上腺素
研究人员进一步研究了cVLMTH神经元通过何种分子机制发挥镇痛作用。药理学研究结果表明，鞘内注射a-2肾上腺素受体拮抗剂yohimbine显著抑制了化学遗传学激活cVLMTH神经元所导致的镇痛作用。类似地，选择性敲除LC中的TH也显著抑制了化学遗传学激活cVLMTH神经元所导致的镇痛作用。相反，鞘内注射a-2肾上腺素受体激动剂可乐定显著缓解了化学遗传学抑制cVLMTH神经元所导致的热痛敏化作用。
图7、cVLMTH对伤害感受行为的抑制是由去甲肾上腺素所介导的
cVLM对于counter-stimulus导致的
镇痛作用是必要的
cVLMTH神经元是否能够缓解疼痛模型中的热痛敏化？研究结果表明，化学遗传学激活cVLMTH神经元显著抑制了CFA足底注射导致的热痛行为。另外，过往研究表明注射辣椒素作为counter-stimulus能够显著降低热痛刺激行为。
本研究发现，counter-stimulus显著降低了cVLMTH神经元在热痛刺激下的钙信号升高，且当利用化学遗传学抑制cVLMTH神经元时，counter-stimulus无法再产生镇痛效果。
图8、cVLMTH对于counter-stimulus所引起的镇痛作用的充分且必要的
总结
综上，该研究研究了除LC和RVM外的另一个重要的疼痛调控脑区cVLM，并发现cVLM通过cVLM–LC–SC通路发挥疼痛调节作用，靶向cVLM可能产生有效的镇痛疗法。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41593-023-01268-w
参考文献
Gu,X.,Zhang,Y.Z.,O’Malley,J.J.etal.Neuronsinthecaudalventrolateralmedullamediatedescendingpaincontrol.NatNeurosci(2023).https://doi.org/10.1038/s41593-023-01268-w
编译作者：HongChaoli
校审：Simon
郑重声明： 本文版权归原作者所有， 转载文章仅为传播更多信息之目的， 如作者信息标记有误， 请第一时间联系我们修改或删除， 多谢。